Schering Stiftung

Symposium 

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren

Multitalente der Wirkstoffforschung

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren

Multitalente der Wirkstoffforschung

Termin:

10.05.2006


Seit den frühen siebziger Jahren interessieren sich Wissenschaftler auf der ganzen Welt für G-Protein gekoppelte Rezeptoren – so genannte GPCRs. Um sich über die neuesten Erkenntnisse und Trends in der GPCR-Forschung auszutauschen, lud die Schering Stiftung Experten aus aller Welt zu einem wissenschaftlichen Symposium nach Berlin ein. Thema dieser zweiten Veranstaltung aus der Reihe „Wissenschaftliche Symposien 2006“ war „GPCRs: from deorphanization to lead structure identification“.

GPCRs sind Membranrezeptoren, die für die Signalverarbeitung von verschiedenen Reizen wie Licht, Geruch und Geschmack verantwortlich sind. Von den ungefähr 750 menschlichen GPCRs, die durch die Entschlüsselung des menschlichen Genoms identifiziert werden konnten, sind mehr als die Hälfte Geruchs- und Geschmacksrezeptoren. Auch Hormone, Neurotransmitter, Chemokine des Immunsystems sowie kleinere chemische Moleküle und sogar Viren binden an und wirken auf GPCRs. Das macht die GPCRs zu bevorzugten Angriffsstellen für eine Vielzahl von Medikamenten.

Doch nicht nur körpereigene Botenstoffe und Medikamente binden an G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, sie sind vielmehr auch die Bindungsstelle der pharmakologisch aktiven Komponenten von Opium und Heroin sowie der Freizeitdroge Cannabis. Wie diese Drogen wirken, ist heute weitgehend bekannt. Wodurch jedoch bestimmte Nebenwirkungen oder Begleiterscheinungen des Drogenkonsums hervorgerufen werden, war bisher ungeklärt. Professor Graeme Milligan von der Universität Glasgow in Schottland und seiner Forschungsgruppe gelang es erstmalig, die Ursachen des beobachteten Zusammenhangs zwischen Cannabiskonsum und Heißhungerattacken aufzudecken. Professor Milligan berichtete auf dem Symposium, dass die beiden G-Protein gekoppelten Rezeptoren, der Orexin 1-Rezeptor und der Cannabinoid 1-Rezeptor einen so genannten Dimer bilden und als ein natürliches Paar in der Membran der Zelle vorliegen. Der Orexin1-Rezeptor ist ein Membranrezeptor, der vor allem in Gehirnarealen vorkommt, die das Hungergefühl steuern. „Die Paarung mit dem Cannabinoid-Rezeptor könnte erklärt, warum Cannabis-Konsumenten oft Heißhungergefühle bekommen“, so Milligan. „Die Entwicklung eines Medikamentes, das gezielt diese beiden Rezeptoren hemmt, könnte sowohl zur Behandlung von suchtkranken Kokainnutzern, die quasi Heißhunger auf mehr Kokain verspüren, als auch als Appetitzügler zur Gewichtsabnahme eingesetzt werden“, erklärte Professor Milligan. Für die anwesenden Wissenschaftler war vor allem der Nachweis eines GPCR-Dimers die große Neuigkeit, denn die Vorstellung, dass es solche Dimere gibt, wird schon seit Ende der Neunziger Jahre von den Experten diskutiert, der eigentliche Nachweis gestaltete sich aber bisher sehr schwierig.

Wie facettenreich der bisher zurückgelegte Weg der GPCR-Forscher war, illustrierte einer der Pioniere auf dem Gebiet der GPCR-Forschung, Professor Henry Bourne von der University of California, San Francisco. Ein großer Unterschied zu den Anfängen der Forschung sei vor allem der intensive Gedankenaustausch der Wissenschaftler heute. Damals, d.h. in den siebziger Jahren des vergangenen Jahrhunderts habe zwischen den Forschern praktisch keine Kommunikation stattgefunden. „Jeder saß in seinem Kämmerlein und hatte keine Ahnung, was andere auf demselben Gebiet taten“, berichtete Professor Bourne in seinem Eröffnungsvortrag. Heute prägen große Arbeitsgruppen, interdisziplinäre Projekte und ein hoher Grad an Vernetzung mit anderen Laboren diese Wissenschaftsdisziplin. So treffen sich Forscher aus der Industrie und wissenschaftlichen Institutionen in ungezwungener Atmosphäre wie auf diesem Symposium der Schering-Stiftung. „Treffen im kleinen Kreis sind für den einzelnen Wissenschaftler sehr ergiebig“, sagte Professor Hartmut Michel, Leiter des Max-Planck-Instituts für Biophysik in Frankfurt am Main, Nobelpreisträger und Mitorganisator des Symposiums. „Die Möglichkeit, mit fast allen Teilnehmern des Symposiums zu sprechen, führt immer wieder zu neuen Anregungen, verändert den eigenen Blickwinkel und kreiert neue Ideen für die eigene Forschungsarbeit“, so Professor Michel.

Zu den neuesten Themen in der GPCR-Forschung gehören die viralen GPCRs. Seit ungefähr drei Jahren versuchen Professor Rob Leurs vom Leiden/Amsterdam Center for Drug Research und sein 25-köpfiges Forschungsteam, dem Zusammenhang von Viren und G-Protein-gekoppelten Rezeptoren auf die Schliche zu kommen. Soviel steht fest: Man muss zwischen drei verschiedenen Arten von Viren unterscheiden. Es gibt Viren, die menschliche GPCRs benutzen, um sich so Einlass in bestimmte Zellen zu verschaffen, wie z.B. das HI-Virus. Andere Viren programmieren menschliche Rezeptoren zu ihrem eigenen Nutzen um, wie das Cytomegalievirus und unterdrücken so die Immunantwort des Körpers. Eine dritte Gruppe von Viren bringt ihre eigenen GPCRs mit, lässt sie von den infizierten Zellen produzieren und kann so schwere Krankheiten auslösen. Leurs konnte erstmals zeigen, dass Tumore des Hautkrebses Kaposi´s Sarcoma, der im Zusammenhang mit AIDS auftritt, von dem viralen Onkogen US28, einem GPCR des humanen Herpesvirus, hervorgerufen werden. „Das Wissen, dass Viren bestimmte Krebsarten auslösen oder beschleunigen können, erlaubt es nun, gezielt Medikamente gegen solche Erreger zu entwickeln und damit auch Krebs effektiver zu bekämpfen“, sagte Professor Leurs auf dem Symposium.

Auch zu Themen wie der Signalweiterleitung im Inneren der Zellen, der Identifizierung der Funktion der über 160 Orphan-GPCRs – so bezeichnet man die Gruppe derjenigen Rezeptoren, von denen man bisher nur weiß, dass sie existieren – sowie über die Entwicklung von Screening Assays und Hochdurchsatzverfahren zur Findung von natürlichen und neuen synthetischen Bindungspartnern von GPCRs fand ein reger Austausch von Informationen, Tipps und Trends statt. Insgesamt stehen die Forscher jedoch in vielen Gebieten der GPCR-Forschung noch am Anfang. Vor allem auf die Entschlüsselung weiterer Kristallstrukturen der Rezeptoren warten die Wissenschaftler mit Hochspannung. „Wie so oft in der Forschung, lässt sich jedoch nicht vorhersagen, wann es eine neue GPCR-Struktur geben wird“, sagte Professor Hartmut Michel, der schon seit den achtziger Jahren an den Strukturen der GPCRs forscht. „Man kann im Prinzip jedoch jeden Tag mit neuen Erkenntnissen rechnen“, sagte Professor Bourne aus San Francisco.

Die Ergebnisse des Symposiums werden beim Springer Verlag publiziert und sind im Buchhandel erhältlich. Die Reihe „Wissenschaftliche Symposien“ der Schering Stiftung wird vom 30. August bis 1. September 2006 mit einem Workshop zum Thema „New Avenues to Efficient Chemical Synthesis – Emerging Technologies“ fortgesetzt.

Prof. Hartmut Michel, Max Planck Institute of Biophysics, Frankfurt/Main
Prof. Richard Horuk, Department of Immunology, Berlex, USA

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