Während seiner Promotionsarbeit und einer nachfolgenden wissenschaftlichen Mitarbeit an der Charité Berlin beschäftigte er sich mit den Krankheitsmechanismen bei Morbus Crohn, einer entzündlichen Darmerkrankung, die häufig im Jugendalter beginnt und chronisch verläuft. Er untersuchte dabei die Rolle des intestinalen Epithels, einer Grenzschicht und Barriere zwischen dem körpereigenen Gewebe und der mikrobiellen Darmflora. Im Rahmen dieser Arbeiten konnte er erstmals die Mechanismen der Störung der intestinalen Barrierefunktion und ihren Beitrag zum Krankheitsverlauf bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen aufzeigen und veranschaulichen, wie diese Barriere durch Blockade eines einzelnen Botenstoffes des Immunsystems (TNFalpha) wiederhergestellt werden kann.

Als Postdoktorand an der Harvard Medical School in Boston widmete er sich den immunologischen Aspekten intestinaler Erkrankungen. Dabei konnte er zeigen, dass eine seltene, bislang als Stoffwechselstörung bekannte Erkrankung namens Abetalipoproteinämie mit einer ausgeprägten Störung der Immunabwehr verbunden ist und somit als primäre Immundefizienz eingeordnet werden muss.  Diese Beobachtungen sind nicht nur von wissenschaftlichem Interesse, sondern werden vermutlich auch die künftige Therapie dieser Erkrankung beeinflussen.

Im Folgenden widmete sich Sebastian Zeissig der Untersuchung von Erkrankungsmechanismen bei der Hepatitis-B-Virusinfektion und konnte erstmals zeigen, dass lipid-erkennende Immunzellen eine tragende Rolle in der Abwehr des Hepatitis-B-Virus spielen.  Diese Erkenntnisse veränderten grundlegend das Verständnis von den zellulären Immunabwehrmechanismen im Rahmen einer Hepatitis-B-Virusinfektion und zeigten neue Möglichkeiten zur Therapie der chronischen Hepatitis auf.

Im Jahr 2010 setzte Zeissig seine wissenschaftliche und klinische Laufbahn als Arbeitsgruppenleiter in der Klinik für Innere Medizin I des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein Kiel fort. Dort nahm er 2012 den Ruf auf eine Juniorprofessur für „Immunologische Aspekte intestinaler Barriereerkrankungen” an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel an.