Im Rahmen der Preisverleihung spricht Dr. Stefan Uderhardt über seine aktuelle Forschungsarbeit „12/15-lipoxygenase orchestrates the clearance of apoptotic cells and maintains immunologic tolerance“.

„Zu den Hauptaufgaben des Immunsystems gehört neben der effektiven Abwehr von Krankheitserregern die zeitgleiche Wahrung immunologischer Selbsttoleranz gegenüber körpereigenen Antigenen. Im Rahmen von Infektionen und Entzündungsvorgängen wird das Immunsystem sowohl mit dem Auftreten von pathogenen Mikroorganismen als auch mit abgestorbenen, körpereigenen Zellen konfrontiert. Fehlregulationen oder Defekte in der Entsorgung apoptotischer Zellen werden als wichtige Faktoren bei der Entstehung von Autoimmunerkrankungen diskutiert. So birgt die Phagozytose apoptotischer Zellen und Verarbeitung von Autoantigenen durch inflammatorische Antigen-präsentierende Zellen die Gefahr einer ungewollten Immunantwort in sich und könnte zur Entstehung von Autoimmunität führen. Besonders im Rahmen von Entzündungsvorgängen sind daher Mechanismen notwendig, welche bereits die Aufnahme unterschiedlicher Antigene in differenziell-aktivierte phagozytäre Kompartimente selektiv regulieren.

In diesem Zusammenhang konnten wir das lipid-oxidierende Enzym 12/15-Lipoxygenase (12/15-LO) als einen zentralen Faktor in der Regulation der nicht-immunogenen Entsorgung apoptotischer Zellen im Rahmen von Entzündungsvorgängen identifizieren. Die Aufnahme apoptotischer Zellen war hierbei auf eine Untergruppe alternativ-aktivierter, 12/15-LO exprimierender, residenter Gewebemakrophagen konzentriert. Pathogene, wie Baktieren, dagegen wurden vornehmlich durch einwandernde, inflammatorische Makrophagen phagozytiert. Residente Makrophagen konnten hierbei aktiv und spezifisch die Aufnahme apoptotischer Zellen in inflammatorische Phagozyten verhindern. Durch LO-Aktivität oxidierte Produkte des membranständigen Phospholipids Phosphatidylethanolamin (PE) wurden dabei auf der Zellmembran residenter Gewebemakrophagen exponiert. Hierdurch konnten diese bestimmte lösliche Rezeptoren für apoptotische Zellen, wie milk fat globule-EGF factor 8 (MFGE8), welches normalerweise von inflammatorischen Makrophagen zur Phagozytose genutzt wird, aus ihrer näheren Umgebung entfernen und damit die Aufnahme von apoptotischem Material in die inflammatorische Phagozyten selektiv blocken. Mittels Massenspektrometrieanalysen konnten wir zeigen, dass residenten Makrophagen aus 12/15-LO-defizienten Mäusen spezifische PE-Oxidationsprodukte fehlten. Dies führte in Experimenten mit 12/15-LO-defizienten Mäusen zu einer gestörten Aufnahme apoptotischer Zellen mit einer deutlichen Verschiebung zugunsten der inflammatorischen Phagozyten und folglich zu vermehrter Präsentation von Autoantigenen sowohl in vitro als auch in vivo. In der Tat konnten wir einen Verlust immunologischer Selbsttoleranz in 12/15-LO-defizienten Mäusen nachweisen. Spontan produzierten diese Mäuse mit zunehmendem Alter Autoantikörper und entwickelten eine Glomerulonephritis, beides charakteristische Merkmale von Autoimmunerkrankungen wie dem humanen Systemischen Lupus Erythematodes. In einem murinem Lupus-Modell wiesen 12/15-LO-defiziente Mäuse zudem einen deutlich aggravierten Krankheitsverlauf auf.

Die vorliegenden Daten deuten auf eine bislang nicht bedachte Rolle enzymatischer Lipidoxidation in der Aufrechterhaltung immunologischer Selbsttoleranz hin. So konnten wir einen Mechanismus aufzeigen, durch welchen eine selektive, Zell- und Kontext-spezifische Aufnahme von Antigenen unterschiedlicher Herkunft in differenziell-aktivierte Phagozytensubgruppen auf zellulärer Ebene reguliert wird.“