„Mit diesem Nobelpreis wurde vielen Wissenschaftlern erst bewusst, welch enorme Bedeutung das Ubiquitin-System für die Zellbiologie hat“, so Professor Tony Hunter vom Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, California, USA. „In den letzten 10 Jahren geriet es immer stärker in den Fokus vieler Forscher, und der Erkenntniszuwachs auf dem Gebiet war exponentiell. Heute wissen wir, dass Ubiquitin viel mehr kann als nur die Proteinzersetzung regulieren.“ Hunter selbst stieß 1998 eher zufällig auf das Ubiquitin-System, als einer seiner Post-doc-Studenten zu verstehen versuchte, wie Wachstumsfaktorrezeptoren durch die Wechselwirkung mit Ubiquitin-Ligasen herunter reguliert werden. So wurde das Ubiquitin-System über einen Umweg zum Forschungs¬gegenstand der Hunter-Gruppe. „Ich hoffe, dass die Grundlagenforschung auf dem Gebiet des Ubiquitin dazu führen wird, Zielproteine für die Entwicklung neuartiger Medikamente zu identifizieren, insbesondere gegen Krebs“, so Hunter auf dem Symposium. „Unsere Forschungen zeigen immer häufiger, dass es einen engen Zusammenhang zwischen Abweichungen im Ubiquitin-Proteasom-System und verschiedenen Krebserkrankungen gibt. Aber auch bei neurodegenerativen Prozessen spielt das Ubiquitinsystem eine Rolle. So akkumulieren zum Beispiel Ubiquitinkonjugate bei neurodegenerativen Erkrankungen in den Zellen. Was wir derzeit suchen, sind Wege, die derartige Akkumulationen verhindern.“ In seinem Einführungsvortrag hob Hunter das Wechselspiel zwischen Ansätzen aus der Grundlagenforschung und der angewandten Forschung bis hin zur Arzneimittelentwicklung hervor.

Das Ubiquitin-System gehört zu den evolutionär hoch konservierten Systemen. Daher lassen sich aus dem Studium einfacher Organismen wie der Hefe oder dem Fadenwurm (C. elegans) Vergleiche mit dem menschlichen Organismus ziehen. Derartige Untersuchungen zeigen, welche Signalwege für verschiedene Zelltypen und verschiedene Erkrankungen charakteristisch sind. So enthalten sehr viele Proteine Domänen, die mit der reversiblen Ubiquitinierung und Deubiquitinierung in Verbindung gebracht werden. Diese Erkenntnis motiviert Wissenschaftler aus der Molekularbiologie, der Genetik sowie der Onkologie immer stärker, die Funktionen und mechanistischen Verbindungen zum Ubiquitin-System in der Zellbiologie aufzuklären.

Professor Martin Eilers vom Institut für Molekularbiologie und Tumorforschung an der Philipps-Universität Marburg stellte auf dem Symposium neueste Erkenntnisse über das Zusammenwirken eines Onkogens, das eine Schlüsselrolle in der menschlichen Tumorgenese spielt, dem sogenannten MYC-Gen, und dem Ubiquitin-System vor. Das MYC-Gen kodiert für das Protein „Myc“, das in fast allen menschlichen Tumoren vorkommt. Es ist ein außergewöhnlicher Transkriptionsfaktor, der zahlreiche Zielgene aktivieren kann und dadurch die Zellvermehrung, das Wachstum und den Metabolismus bis hin zum Zelltod kontrolliert. Eilers beobachtete, dass durch die Polyubiquitinierung des Myc-Proteins nicht nur der Abbau durch das Proteasom signalisiert wird, sondern auch die transkriptionelle Aktivität des Myc-Proteins verstärkt und damit die Zellteilung angeregt wurde. Ziel seiner Arbeiten ist es, Signalwege, die zur Aktivierung der Myc-Funktion führen, zu blockieren.

Der Ubiquitin-Pathway reguliert eine Vielzahl verschiedener Signalprozesse in menschlichen Zellen und ist wichtig für Zellwachstum und Zelldifferenzierung sowie für die zelluläre Antwort auf Zerstörung. Darüber hinaus spielt er auch eine wichtige Rolle für DNA-Reparatur¬Prozesse. Dr. Alan d’Andrea vom Dana Faber Cancer Institute, Boston, Massachusetts, USA, erforscht eine sehr seltene Erkrankung – die Fanconia Anemia (FA). Kinder, die an FA erkrankt sind, haben einen Defekt im DNA-Reparatur-Mechanismus. In normalen Zellen sind für die DNA-Reparatur, neben anderen Prozessen, sowohl die Ubiquitinierung als auch die Deubiquitinierung von bestimmten Proteinen sehr wichtig. D’Andrea erklärte in Berlin: „Manche an FA erkrankte Patienten haben eine Störung im Ubiquitin-Pathway. Mit unserer Forschung konnten wir zeigen, an welchem Punkt dieser Pathway bei FA-Patienten gestört ist.“ D’Andrea erkannte, dass in normalen Zellen das Protein FANCD2 für den DNA-Reparatur-Prozess ubiquitiniert werden muss. Dieser Prozess ist bei Kindern mit FA, die eine Mutation im dafür verantwortlichen E3-Enzym haben, gestört. Sie haben ein erhöhtes Krebsrisiko und sprechen aufgrund der Defekte im DNA-Reparatur-Mechanismus sehr gut auf das Medikament „Cisplatin“ an. D´Andrea übertrug diese Erkenntnis auf Krebsarten, die andere Patienten treffen und stellte fest, dass in etwa 20 % aller Ovarialtumoren, 18 % aller Brusttumoren, 15 % der Lungentumore und aller HNSC-Tumore sowie in etwa 5 % aller Fälle von akuter myeloischer Leukämie ebenfalls eine Störung im DNA-Reparatur-Mechanismus auftritt. Das könnte bedeuten, dass auch diese Patienten auf eine Behandlung mit „Cisplatin“ gut reagieren würden. „Wenn also ein Patient an Krebs erkrankt, untersuchen wir den DNA-Reparaturmechanismus. Auf der Grundlage dieser Information können wir voraussagen, ob der Tumor gegenüber Cisplatin sensitiv ist oder nicht“, berichtete d’Andrea.

Der Nachwuchswissenschaftler Dr. Thorsten Hoppe vom Zentrum für Molekulare Neurobiologie Hamburg studiert die Regulierung der Polyubiquitinierung am nur einen Millimeter großen Fadenwurm C. elegans. Hoppe und sein Team beobachteten, dass die Ubiquitinierung eines molekularen Chaperons durch zwei bestimmte E3-Enzyme für die Funktion des Proteins Cdc-48/p97 essentiell ist. Zusammen mit dem p97-Protein spielt dieses Chaperon eine wichtige Rolle bei der Regulation der Muskelentwicklung. Bei Fehlfunktion des humanen p97-Proteins kann eine erblich bedingte Muskelerkrankung, die Einschlusskörpermyopathie, auftreten. Wie seine Kollegen hofft auch Hoppe, mit seiner Arbeit die Suche nach neuen Diagnoseverfahren und Therapien voranzubringen.

Nach zweieinhalb Tagen intensiven wissenschaftlichen Austausches ist Dr. Bernard Haendler von der Therapeutic Research Group Oncology der Bayer Schering Pharma AG und Mitorganisator des Symposiums sehr zufrieden. „Der Nobelpreis im Jahre 2004 und die Zulassung des ersten Medikamentes, das das Proteasom hemmen kann, wirkten damals wie ein Katalysator für die Ubiquitin-Forschung“, so der Biochemiker. „Nun geht es darum, Ansätze zu finden, die selektiver wirken. Wie dieses Symposium gezeigt hat, suchen Wissenschaftler aus der Grundlagen- und der angewandten Forschung weltweit im Forschungskreuz Biochemie/ Genetik nach geeigneten Targets im Ubiquitin-Proteasom-System, die für verschiedene Krebserkrankungen, Immundefekte, aber auch neurodegenerative Erkrankungen wie die Parkinson- oder Alzheimer-Krankheit, relevant sein könnten. Ich denke, dieses Symposium hat uns da ein Stück weitergebracht“.

Die Ergebnisse des Symposiums wurden im Springer Verlag publiziert und sind im Buchhandel erhältlich.

Abkürzungen:
ATP = Adenosintriphosphat
C. elegans = Caenorhabditis elegans
FA = Fanconia Anemia
HNSC-Tumor = Head and neck squamous cell carcinoma
Pathway = Weg, Metabolismus, Bahn

Stefan Jentsch, Max Planck Institute of Biochemistry, Martinsried, Germany
Bernard Haendler, Bayer Schering Pharma AG, Berlin, Germany